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国家模式与特色实验细胞资源库用户发现靶向PMN-MDSCs的全新肿瘤免疫治疗靶点

国家模式与特色实验细胞资源库为中国科学院分子细胞科学卓越创新中心赵允研究组提供小鼠皮肤黑色素瘤细胞B16-F10、小鼠肺癌细胞LLC、小鼠淋巴瘤细胞EL4等重要实验细胞材料,全力支撑其开展细胞内信号传导通路的异常与疾病发生的分子基础研究。2023年9月6日,分子细胞卓越中心赵允研究组联合复旦大学生物罗敏研究员、复旦大学卢智刚研究员、高海研究员在国际学术期刊Nature发表题为PCD300ld on neutrophils is required for tumour-driven immune suppression的技术长文,该研究发现一个全新的、功能高度保守的肿瘤免疫抑制受体CD300ld。CD300ld在PMN-MDSCs上特异性高表达,是调控PMN-MDSCs募集及免疫抑制功能的关键受体。靶向CD300ld能够通过抑制 PMN-MDSCs的募集和功能,重塑肿瘤免疫微环境,从而产生广谱抗肿瘤效果。CD300ld靶点显示出很好的安全性、保守性,抗肿瘤有效性、及与PD1 靶点的协同性,有望成为肿瘤免疫治疗新的理想靶点。

以PD-1/PD-L1/CTLA-4等分子为代表的免疫检查点阻断(ICB)疗法是近年来在肿瘤治疗领域中的革命性进展,然而相当比例的患者无应答,长期获益比例更低。肿瘤免疫微环境含有大量抑制免疫的髓系细胞群体,在肿瘤发展和治疗耐受中发挥关键作用,是现有免疫治疗的严重阻碍。病理性激活的中性粒细胞(也被称为多形核髓系来源的抑制细胞:Polymorphonuclear myeloid derived suppressor cells, PMN-MDSCs)是免疫抑制微环境的重要组成细胞,具有强烈抑制淋巴细胞杀伤的作用,通过多种途径参与肿瘤进展并与病人预后显著相关。寻找针对PMN-MDSCs的特异性靶点来调控肿瘤免疫微环境是当前免疫治疗的焦点和挑战。

在该研究中,研究人员构建CD300ld敲除小鼠,证实CD300ld缺失显著抑制多种继发性及原发性肿瘤模型的发展;同时CD300ld敲除对小鼠的正常发育以及免疫系统发育无显著影响。通过骨髓移植、构建多种条件性敲除小鼠、以及清除体内PMN-MDSCs等多种手段,结果证实CD300ld通过PMN-MDSCs调控肿瘤发展。因此,CD300ld作为中性粒细胞/PMN-MDSCs表面标志物,是PMN-MDSCs促进肿瘤发展的关键功能受体。同时, CD300ld缺失导致PMN-MDSCs在肿瘤中的募集大幅降低,同时伴随CD8+ T细胞浸润显著上升。单细胞转录组分析显示,大部分促肿瘤细胞群体在比例及抑制免疫信号通路上明显下调,而抗肿瘤细胞群体在比例及相应信号通路上则显著上升。因此,CD300ld缺失能够重塑肿瘤免疫微环境,将其由免疫抑制状态转为免疫活化状态。研究人员随后构建CD300LD人源化小鼠,进一步证明人鼠CD300ld功能同源,竞争性抑制人CD300LD也呈现出显著抗肿瘤效果。

综上,该项研究发现了PMN-MDSCs表面的关键功能受体CD300ld,在肿瘤免疫抑制中发挥重要作用。CD300ld通过STAT3-S100A8/A9轴同时调控PMN-MDSCs的募集及其T细胞抑制功能,从而促进免疫抑制微环境的建立和肿瘤的进展。阻断CD300ld通过减少PMN-MDSCs的募集并降低其免疫抑制功能,重塑免疫微环境由免疫抑制状态转为活化状态,从而产生广谱抗肿瘤效果。

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靶向CD300ld可抑制 PMN-MDSCs的募集和功能



原新闻链接:http://cemcs.cas.cn/kyjz/202309/t20230907_6874843.html

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